骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系肿瘤，以造血干细胞和/或造血祖细胞发育异常及无效造血为主要特点，临床表现为贫血、出血或感染等，且具有转化为急性髓性白血病（AML）的高风险。MDS患者的治疗需要恰当的危险分层以及依据血细胞减少程度，sEPO水平，是否存在del(5q)，骨髓细胞特点，患者年龄以及共病情况等制定个体化治疗方案。
MDS的危险分层
最常用于MDS危险分层的工具是年修订的订国际预后积分系统（IPSS-R），见表1。核型分析结果是IPSS-R分类最重要的参数，共分为5个级别，通常两个低风险群组为MDS低危组，两个较高风险群组为MDS高危组，IPSS-R中危组具有异质性，这些异质性可通过分子基因测序部分解决。
IPSS-R除了缺乏分子遗传信息外，还有其他一些局限性。例如，IPSS-R只对患有新生疾病的成年患者有效，描述了那些单独接受支持性治疗的患者的预期结果。
未来用于预后判断的工具有望在更广泛的患者范围内得到验证，而且是动态的，能够用在疾病进程的任何时候进行判断。
治疗相关性MDS（t-MDS）与既往基因毒性暴露经常有TP53或PPM1D突变和复杂的核型相关。这些患者被排除在IPSS-R之外，应该被认为有很高的风险。
一些MDS患者具有骨髓增生性肿瘤的特征，如单核细胞增多症(尤其是在慢性粒细胞性白血病患者中)或广泛的骨髓纤维化。这些患者与无增值特性的MDS患者相比有着独特的病理生物学特性，包括基因突变的过度表达，例如JAK2,SRSF2,SETBP1,CSF3R,和BCOR基因。这些患者通常需要特殊的治疗方法。骨髓衰竭综合征(获得性再生障碍性贫血、阵发性夜间血红蛋白尿、范可尼贫血)后出现的继发性MDS患者也需要特殊的治疗方法。
注：EPO：红细胞生成素；ESA：红细胞生成促进剂；HMA：DNA去甲基化药物；IST：免疫抑制疗法
图1MDS当前治疗流程
低危MDS
一些MDS患者有轻度的血细胞减少，在诊断时没有症状。MDS早期治疗在预防克隆进展或死亡方面的获益并不清楚。因此，对于无症状的低危患者可进行观察直到其血细胞减少进一步发展或出现症状。
对于低风险以及MDS相关贫血的患者，有两个参数在治疗方法的选择上很重要。首先，血清促红细胞生成素(sEPO)水平反映了肾脏对贫血的反应并可预测红细胞生成促进剂（ESA）治疗的临床反应。低危MDS且sEPOU/L的患者对于ESA的治疗反应大于70%，而对于sEPOU/L的患者由于其对ESA的治疗反应率低于10%，所以通常不需要试验性应用ESA。其次，5q缺失的存在可能导致来那度胺的红系反应；但是，5q缺失，染色体组型复杂，TP53突变和原始细胞计数5%的患者对来那度胺反应较差。
对于低危除贫血外还伴有其他严重的血细胞减少的MDS患者，最合适的治疗方法并不明确。MDS患者伴有嗜中性粒细胞减少通常对骨髓生长因子治疗有反应，但这些并未证实可以改善MDS患者存活率，对降低感染的风险也微乎其微。血小板生成刺激剂（TPO）艾曲波帕（口服）或罗米司亭（注射）在一些严重血小板减少患者中可降低血小板输注需求和临床显著的出血事件。
高危MDS
对于高危MDS患者，首要问题是确定患者是否为同种异体造血干细胞移植（ASCT）的候选者，基于国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)数据的两项数学模型分析显示，早期移植能提高这类患者的预期寿命。75岁以上的患者如果功能状态良好，通常可以接受移植治疗，而且在未来年龄可能不会成为ASCT治疗的限制。
对于不能接受移植治疗的患者，可选用去甲基化药物（HMA）治疗，每种HMA类药物的最佳剂量和疗程并不明确，阿扎胞苷推荐用法为75mg·m-2·d-1×7d，皮下注射或静脉输注，28d为1疗程。高危MDS常用地西他滨治疗，推荐剂量为20mg·m-2·d-1×5d，28d为1个疗程（周末停用）。低剂量药物没有被批准应用，但已经进行了相应的研究，目前还不清楚真实反应率是否与最广泛的研究方案相符。
HMA可以降低克隆负担，改善造血功能，但不能根除转化的干细胞，因此疾病复发不可避免。HMA的作用机制尚不明确，因此疾病预测应答较为困难，现有的分子遗传学分析不能区分应答和非应答，从而影响治疗选择。
支持性治疗
对于伴有明显贫血的患者进行红细胞输注，严重血小板减少患者进行血小板输注是主要的支持性治疗方法。
MDS患者发热必须严肃对待，发热性中性粒细胞减少患者抗菌药物选择尤其慎重，因为感染可导致MDS患者死亡，不过预防性应用抗菌药物仍具有争议。
对于难治性血小板减少患者，上述提及的TPO激动剂可能有帮助。抗纤溶剂——6-氨基己酸或氨甲环酸可减少复发性黏膜出血患者的出血症状。雄激素，例如达那唑或羟甲烯龙可改善少数患者的血红蛋白或血小板计数，不过在治疗期间须监测肝功能，一些老年男性由于前列腺增生可能发生尿潴留和排尿困难，需加以注意。
接受输血治疗、特别是红细胞输注依赖患者，可出现铁超负荷，并导致输血依赖MDS患者的生存期缩短。此外，铁超负荷亦可导致接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的MDS患者生存率下降。因此，对于红细胞输注依赖的患者应定期监测血清铁蛋白（SF）水平、累计输血量和器官功能（心、肝、胰腺），评价铁超负荷程度。祛铁治疗可有效降低SF水平及器官中的铁含量。SF0μg/L的MDS患者可接受祛铁治疗。常用的祛铁药物有去铁胺和地拉罗司等。
结语
MDS患者治疗策略的制定尚存较大挑战。随着发病分子机制的不断阐释，分子靶向治疗有望改观这类患者的整体疗效。
参考资料：
1.SteensmaDP.Myelodysplasticsyndromescurrenttreatmentalgorithm.BloodCancerJ.May24;8(5):47.
2.肖志坚.骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤的诊断和治疗.中国实用内科杂志.,38(2):93-97.
3.中华血液学会,骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识（年版）.中华血液学杂志。.35(11):-.
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